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阿尔茨海默病新药研发失败,谁将是下一个希望?

研究称电波疗法有望用于治疗阿尔茨海默症

文 / 周亦川 编 / 袁月

据Biospace网站最新报道,百健(Biogen)与合作伙伴卫材(Eisai)宣布,由于Aducanumab研发失败,他们将放弃大部分的阿尔茨海默病研发项目。这导致百健股价暴跌26%,市值损失超过150亿美元。

分析人士指出,这个决定或引发三个问题:百健接下来将怎么办?阿尔茨海默病的淀粉样蛋白理论失败了吗?还有哪些公司仍在开发阿尔茨海默病药物?

百健的短期与长期影响

由于百健将大量的人力物力投入于阿尔茨海默病研发,失败后该公司可能需要加倍购买一些非常有希望的短期产品弥补这一损失。

许多分析师预测该公司将削减研发预算,而《福布斯》则认为该公司会放弃一些风险很大,或者需要长期昂贵投入的临床试验。

淀粉样蛋白理论死亡了吗?

淀粉样蛋白理论认为,大脑中淀粉样蛋白β的积累是痴呆症和认知损伤的原因。然而,生物基因试验和许多其他预防或清除淀粉样蛋白的药物试验显示,即使用于早期阿尔茨海默病患者也未能改善认知能力。

治愈阿尔茨海默病基金研究领导小组主席,哈佛大学和马萨诸塞州总医院神经病学教授Rudy Tanzi指出,痴呆症状出现前15年,脑内可发现淀粉样蛋白,遗传学实验也证明这种疾病始于淀粉样蛋白。当淀粉样蛋白开始形成时,其纤维节(神经细胞病变后与一些物质纠缠一起而形成的物质)本身会杀死一些神经元,但不足以导致痴呆症。但是,淀粉样蛋白和其纤维节驱动的神经元细胞死亡,最终会影响大脑先天免疫系统,产生显著水平的神经炎症反应使脑内细胞死亡,导致痴呆。

打比方说,淀粉样蛋白就像是火柴,而纤维节就像是灌木丛的火,这些都是可以控制的。但是一旦大脑对神经炎症做出免疫反应,那就像森林大火一样。这时脑内已经失去了大量的神经细胞而出现痴呆症状。因此,以淀粉样蛋白为治疗目标,就像试图通过吹灭火柴来扑灭熊熊的森林大火一样。

有趣的是,致力于开发神经退行性疾病抗体疗法的生物技术公司ProMis的首席医疗官James Kupiec指出,Aducanumab是十多年前开发出来的,作用于脑内的蛋白斑块,但我们后来得知斑块是不正确的目标,因为斑块是淀粉样β蛋白的一种基本无毒的形式。Aducanumab在错误的目标上浪费了太多精力,这也导致了脑肿胀(水肿)的副作用。与Aducanumab不同,ProMIS的阿尔茨海默症主要候选抗体PMN310目标是淀粉样β蛋白的毒性低聚物,这种错误折叠方式的蛋白质是痴呆症的根本原因。

ProMIS是否走在正确的轨道上还有待观察,但是该领域几乎没有科学家能够完全否定淀粉样蛋白理论。同时,大多数人认为,脑内的神经炎症是导致疾病的重要原因,清除淀粉样蛋白并不能消除已经对大脑造成的损害。目前几家公司正在研究抑制神经炎症和增加大脑血流量以改善痴呆的方法。

当前,科学界对痴呆疾病与大脑间的关系了解仍然不够。例如,大多数研究人员认为小胶质细胞与疾病有关,这是一种大脑中的特定免疫细胞,但是没有人完全确定该种细胞是保护还是伤害作用。有研究发现,它可以预防阿尔茨海默氏症,因为当它受损时,患病的风险会增加,但也有研究发现,当它过度活跃时,会损害神经元。

哪些公司还在开发阿尔茨海默病药物?

阿尔茨海默病药物的市场潜力太大,许多公司仍前仆后继,如上面提到的ProMIS,正在使用各种方法开发药物。

卫材和百健。他们虽然发布了失败公告,但却没有完全放弃。卫材宣布,抗淀粉样β原纤维抗体BAN2401的三期试验已经开始。该研究将用于1566名患有轻度认知障碍的阿尔茨海默症患者,这些患者的大脑中已证实存在淀粉样病变。

罗氏。罗氏的Crenezumab未能通过两项三期试验,该公司决定在1月份停止CREAD 1和CREAD 2临床试验,但该药物仍在阿尔茨海默病预防计划人群中进行研究。该人群是来自于哥伦比亚的认知健康的人群,他们具有常染色体显性突变,有患家族性阿尔茨海默病的风险。

阿卡迪亚制药公司。该公司正在进行第三阶段HARMONY试验,评估Pimavanserin治疗与痴呆相关精神病相关的幻觉和妄想症的疗效和安全性。

AC免疫公司和罗氏公司。2019年2月20日,AC免疫公司表示,罗氏基因泰克公司正在招募患者进行抗Tau单克隆抗体MTAU9937A在中度阿尔茨海默病中的二期临床实验。基因泰克公司也在研究RG6100检验下的二期临床实验。

Denali医疗。Denali里有几种治疗阿尔茨海默病的药物正在研发中,包括DNL747、ATV:TREM2和ATV:Tau。2019年2月15日,该公司宣布与合作伙伴赛诺菲合作,对第一名患者进行了DNL747阿尔茨海默病临床一b期试验。

尽管百健的失败是一个巨大的打击,但每次失败都会让人们对疾病和大脑功能有更好的理解,还有一小部分的制药公司仍在老年痴呆症治疗领域不断奋斗。

参考资料:

https://www.biospace.com/article/now-what-s-next-in-alzheimer-s-for-Biogen-another-phase-iii-trail/

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